100 Jahre Insulin

1921 wurde das Insulin entdeckt. Die Diabetes-Therapie hat sich seither stetig weiterentwickelt und rettet Leben.

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100 Jahre Insulin - das Heilmittel gegen Diabetes

Quelle: Peter Diem. Die Entdeckung des Insulins, Hogrefe, Therapeutische Umschau 2020, S. 289-296.

-1550
Papyrus von Ebers

Dieses Papyrus, benannt nach dem deutschen Ägyptologen Georg Moritz Ebers, gilt 1550 v. Chr. als erste Beschreibung der Zuckerkrankheit. Als Therapie wurde eine Mischung aus Holunder, Pflanzenfasern, Milch, Bier, Gurkenblüten und grünen Datteln empfohlen.

100
Erste Nennung des 'Diabetes'

Der griechische Arzt Aretaios von Kappadokien beschrieb den Diabetes als rätselhafte Krankheit. Ihm wird die Bezeichnung 'Diabetes' zugeschrieben.

1673
Erste Pankreatektomien

Dem Schweizer Johann Conrad Brunner gelangen als erstem Resektionen (operative Entfernung) der Bauchspeicheldrüse an lebenden Hunden. Als Folge des Eingriffs beobachtete er typische Diabetessymptome. Die richtige Interpretation seiner Resultate gelang ihm allerdings nicht.

1675
Erste Nennung 'Diabetes mellitus'

Es war Thomas Willis, der als erster den Geschmack des Urins bei Diabetes als "honigsüss" bezeichnete und den Begriff "mellitus" bei Diabetes mellitus prägte.

1889
Experimenteller Diabetes

Oskar Minkowski und Joseph von Mering führten an Hunden totale Pankreatektomien (chirurgische Entfernung der Bauchspeicheldrüse) durch. Im Gegensatz zu Brunner erkannten sie, dass die Symptome der pankreatektomierten Hunde auf einen Diabetes zurückzuführen waren.

1893
Experimente mit Pankreasextrakten

Zwischen 1893 und 1919 arbeiteten verschiedene Forscher an Pankreasextrakte zur Behandlung des Diabetes mellitus und zum besseren Verständnis der hormonbildenden Zellen in der Bauchspeicheldrüse (Pankreas). Sie wurden zuckerkranken Hunden verabreicht, allerdings noch ohne durchschlagenden Erfolg.

1921
Die Entdeckung des Insulins

Am 27. Juli 1921 gelang Frederick Grant Banting und seinem Assistenten Charles Herbert Best an der Universität Toronto (Kanada) erstmals die Isolation des Insulins. Sie injizierten das aufwendig gewonnene Pankreasextrakt Hunden, bei denen Diabetes durch die Entfernung der Bauchspeicheldrüse hervorgerufen wurde, und konnten dessen blutzuckersenkende Wirkung nachweisen. Ab Anfang August tauchte in ihren Notizen erstmals der Name "Isletin" für ihre Extrakte auf.

1922
Erste klinische Anwendungen

Anfangs Januar 1922 wagte die Gruppe um Banting und Best (Macleod und Collip) ihr Pankreasextrakt erstmals am Menschen einzusetzen. Leonard Thompson, ein 14-jähriger Junge mit Diabetes mellitus Typ 1, erhielt die erste subkutane Injektion ihres Extraktes mit noch geringem Effekt. Nur wenige Tage später wurde ihm ein reineres Extrakt von Collip injiziert, wodurch der Blutzucker merklich gesenkt werden konnte. Trotz verschiedener Komplikationen war Thompson in der Lage, ein relativ normales Leben zu führen. Er starb 1935 nach 13 Jahren Insulinbehandlung an einer Lungenentzündung.

Patentrechte Insulin

Bereits Ende Januar 1922 gab es in der Gruppe Differenzen und Spannungen über die Frage des Patentrechts von Insulin. Banting und Macleod waren als Ärzte eher gegen ein Patent. Der ökonomische Gewinn, der mit einem Patent angestrebt wird, stand im Gegensatz zu ihrem Verständnis des hippokratischen Eids. Am 12. April 1922 reichten nach Absprache in der Gruppe die beiden "Laien"  (Student Best und Biochemiker Collip) ein Patent ein und vermachten es zum symbolischen Preis von 1 Dollar an die Universität Toronto. Diese vergab grosszügig Lizenzen zur Nutzung des Patents.

1923
Nobelpreis für Banting und Macleod

Bereits 1923 erhielten Banting und Macleod für die epochale Entdeckung den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin. Best und Collip gingen leer aus. Banting wollte darum auf den Preis verzichten, erkannte dann aber den Wert der Auszeichnung für Kanada und nahm ihn an. Er gab sofort bekannt, dass er den Preis mit Charles Best teilen werde, Macloed folgte ihm und teilte mit Collip. Mit dem Nobelpreis wurde Banting schlagartig zum wohl berühmtesten Kanadier und ein wohlhabender Mann.

Erste Industrielle Insulinproduktion

Die Universität von Toronto und Lilly entwickelten einen nicht-exklusiven Vertrag, der es Lilly erlaubte, den Handelsnamen "Iletin" für Insulin in den USA zu verwenden. Im Oktober, fast zwei Jahre nach Bantings ersten Aufzeichnungen über Insulin, begann Lilly mit der Auslieferung der ersten kommerziellen Produktion von Insulin.

Schack August Steenberg Krogh, mitverantwortlich für die Nobelpreis-Nomination von Banting und Macloed, sicherte sich die Rechte, Insulin für Skandinavien herzustellen. Er gründete in Dänemark mit einem dänischen Arzt das Nordisk Insulinlaboratorium, das bereits im Frühjahr 1923 ihr Insulinpräparat vermarktete.

1936
Depotpräparate (Langzeitinsulin)

In den 30er Jahren galten die Bemühungen der stetigen verbesserten industriellen Produktion und mit der Einführung der Kristallisation des Insulins einem höheren Reinheitsgrad. Nebst rasch wirkendem Normalinsulin stand 1936 erstmals auch ein Präparat zur Verfügung, das langsam resorbiert wurde (Protamin-Zink-Insulin).

1955
Entdeckung der Insulinstruktur

Frederick Sanger publizierte die komplette Aminosäurensequenz des Insulins, die aus 2 Ketten von Aminosäuren und sogenannten Disulfidbrücken bestand. Es zeigte sich, dass sich menschliches Insulin vom Rinderinsulin durch 3 Aminosäuren, vom Schweineinsulin nur durch 1 Aminosäure unterscheidet.

1970
Reinigung des tierischen Insulins

Die Insulinhersteller entwickelten zusätzliche chromatographische Reinigungsmethoden, welche zu den Monokomponent-Insulinen führten. so konnten durch das Insulin verursachte Allergien reduziert werden und zeigten, dass diese Komplikationen oft auf Verunreinigungen und nicht auf Unterschiede von tierischen Insuline und menschlichem Insulin zurückzuführen waren.

1974/75
Synthetisch hergestelltes Humaninsulin

Ciba-Geigy in Basel synthetisierte das erste voll-synthetisch hergestellte Humaninsulin in geringer Menge.

1976
Insulinpumpen zur Verabreichung des Insulins

Der sogenannte 'Mill Hill Infuser' (entworfen von John Pickup, Harry Keen und John Parsons am National Institute for Medical Research in London), war die erste tragbare Insulinpumpe zur Behandlung von Diabetikern. In den 80-er Jahren folgten neuartige Insulinpumpen mit programmierbaren Basalraten, unter anderem vom Schweizer Hersteller Disetronic.

1978
Industrielle Herstellung von Humaninsulin

Wenig später erlaubte die moderne Biotechnologie eine breitere industrielle Herstellung von Humaninsulin. Die Frage, inwieweit Humaninsuline zu einer veränderten Hypoglykämie-Symptomatik Anlass geben können, wurde speziell in der Schweiz kontrovers diskutiert.

1981
Erstes Gerät zur Blutzuckerselbstmessung

Nachdem 1969 ein erstes Gerät zur Blutzuckermessung von 1,2 kg für Spitäler und Ärzte entwickelt wurde, brachte Bayer 1981 das erste Gerät zur Blutzuckerselbstmessung für Menschen mit Diabetes auf den Markt, den Glucometer®. Er wurde in den folgenden Jahren fortlaufend weiterentwickelt, seine Größe konnte halbiert und später die Messergebnisse gespeichert werden.

1982
Herstellung von Insulinanaloga

Ab 1982 wurde von verschiedenen Firmen gentechnisch produziertes Humaninsulin in rasch wachsendem Mass hergestellt. Die biotechnologischen Methoden erlaubte auch Insuline herzustellen, die in der Natur nicht vorkommen (Insulinanaloga), wie z. Bsp. Lispro (Humalog). Sie sind besser als Essens- und Korrekturinsulin geeignet als traditionelles Normalinsulin, weil die Wirkung rascher eintritt und weniger lange anhält als dies bei menschlichen und tierischen Insulinen der Fall war. Auch die Entwicklung von neuen Depotpräparaten mit einem flacheren Wirkprofil für die basale Insulinsubstitution brachte für die Diabetestherapie Fortschritte.

1985
Insulinpens zur Verabreichung des Insulins

Seit 1985 erleichtern sogenannte Insulinpens mit integrierten Insulinampullen und aufsetzbaren Nadeln die Diabetestherapie. Im Gegensatz zur Insulinspritze entfällt das Aufziehen des Insulins aus der Ampulle. Den Namen Pen (engl. Füller, Kugelschreiber) hat er seiner Form zu verdanken, welche das Mitführen in der Öffentlichkeit erheblich erleichterte. Es gibt wiederverwendbare Insulinpens, später auch Einmalpens. Sie sind bis heute weit verbreitet und in allen Farben erhältlich.

1991
Weltdiabetestag

1991 wurde der Geburtstag von Frederick Banting, der 14. November, von der International Diabetes Federation (IDF) und der Weltgesundheitsorganisation (WHO) zum Weltdiabetestag bestimmt, der immer unter einem bestimmten Motto steht. 

Seit 2007 ist der Weltdiabetestag ein offizieller Tag der Vereinten Nationen (Resolution). Er ist neben dem Welt-AIDS-Tag (1988) erst der zweite Tag, der einer Krankheit gewidmet ist.

2004
Kontinuierliches Glukosemonitoring (CGM)

Die Entwicklung neuer Sensorsysteme («Continuous Glucose Monitoring») zur Blutzuckerüberwachung und Behandlung des Diabetes mellitus machte seit 1999 grosse Fortschritte. Die kleinen Geräte, die kontinuierlich den aktuellen Glukosewert in der Gewebsflüssigkeit ermitteln und so den täglichen Glukoseverlauf aufzeigen, machen die täglichen Stiche in die Fingerbeere zur Bestimmung des Blutzuckers seit 2004 überflüssig. Die Therapieüberwachung und -steuerung mit Hilfe der CGM-Systeme lässt Trends frühzeitig erkennen, Unter- und Überzuckerungen eher vermeiden und die Zielwerte des Langzeitblutzuckers (HbA1c-Werte) besser erreichen.

2016
FGM-System (Flash Glucose Monitoring)

Seit März 2016 ist in der Schweiz auch ein sogenanntes FGM-System (Flash Glucose Monitoring) auf dem Markt, das FreeStyle Libre Glukose Messsystem. Dieser Sensor misst den Zuckerwert ebenfalls in der Gewebeflüssigkeit wie die CGM-Sensoren. Die Glukosemessdaten der letzten 8 Stunden werden auf dem Sensor gespeichert und vom Patienten mittels Lesegerät oder Smartphone aktiv abgerufen. Ein Alarm, der vor einer drohenden Unter- oder Überzuckerung warnt, ist in diesem System nicht integriert, kam aber im 2020 bei der nächsten Generation der FGM-Systeme hinzu.

2021
Zukünftige Systeme (Closed-Loop-Systeme)

Die Entwicklung der Therapie des Diabetes mellitus insbesondere des Typ 1 Diabetes hat sich in den letzten 100 Jahren gewaltig entwickelt. Die neue Entwicklung von Insulinen (kurz- und langwirksam) war nur eine Komponente. Obwohl Insulinpumpen und kontinuierliche Glukosemesssysteme seit mehreren Jahrzehnten existieren, hat sich in den letzten paar Jahren ein gewaltiger Entwicklungssprung zu den sogenannten «Closed-loop Pumpensystemen» ergeben. Diesen Systeme regulieren die Insulinsekretion praktisch automatisch und korrigieren zu hohe oder zu tiefe Blutzucker selbstständig. Es muss lediglich noch die Kohlenhydratmenge bei den Mahlzeiten eingegeben werden und diese Systeme berechnen dann den benötigten Insulinbedarf. Bei zu hohen Blutzuckerwerten wird nicht nur die Basalrate der Pumpe erhöht, sondern es werden auch Mikroboli zur Korrektur abgegeben. Mit diesen neuen Systemen wird es möglich sein, in Zukunft die gefürchteten Folgekomplikationen des Diabetes mellitus praktisch zu verhindern.

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